В то же время начал писать и публиковать фантастические рассказы. Был одним из участников «молодогвардейской» группы писателей-фантастов, позже преобразованной в так называемую «Школу Ефремова». Первая опубликованная книга — сборник фантастических рассказов «Человек, изменивший мир». За книгу «Огнепоклонники» (о работе литейщиков) получил высокие литературные премии и был принят в Союз писателей СССР, а в 1979 году после издания книги «Шпага Александра Засядько» («Золотая шпага») был подвергнут гонениям и около семи лет не участвовал в литературной жизни.

После окончания Высших Литературных курсов в Литинституте перебрался в Москву. Некоторое время работал главным редактором издательства «Отечество». В начале 1990-х годов с Лилией Шишикиной организовал издательство «Змей Горыныч» («Равлик»), которое занималось изданием сначала зарубежной фантастики, а затем перешло почти исключительно на издание книг самого Юрия Никитина. В настоящее время оно не функционирует, а книги выходят в издательствах «Центрполиграф» и «Эксмо».

Всего Никитин выпустил более 60 книг, а по общему тиражу произведений он сравним с такими известными фантастами как Василий Головачёв и Сергей Лукьяненко. Но Никитин не только фантаст: он с блеском отметился в жанре остросюжетного политического боевика (цикл «Русские идут»), работает и в жанре научной фантастики, и в славянского фэнтези, которое иногда «превращается» в исторические романы.

Наиболее известные произведения Юрия Никитина — первые книги в жанре славянского фэнтези из цикла «Трое из Леса».

Особняком в творчестве писателя стоит цикл «Странные романы», из которого в свою очередь выделяется трансгуманистический подцикл, состоящий из книг «Трансчеловек», «Я живу в этом теле», «Проходящий сквозь стены», «Я — сингуляр», «Сингомэйкеры» и «2024-й».

Также им была написана автобиографическая книга «Мне — 65».